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國際首例六基因編輯豬
來源:澎湃新聞    2022年11月01日    點擊:4957

近日,空軍軍醫大學西京醫院宣布,由中國科學院院士、該院竇科峰教授領銜,肝膽外科、泌尿外科、心血管外科等20個學科共同開展的國際首例六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯合移植獲得成功,實現了國際異種移植領域多器官多組織移植零的突破。


這項移植手術于10月16日實施,歷時14個小時結束。研究團隊通過獲取一頭基因編輯豬的肝臟、心臟、腎臟3個臟器,以及角膜、皮膚、骨骼3個組織,分別為4只受體猴同期實施肝腎聯合移植、心臟移植、角膜和皮膚移植、骨骼移植。

目前,國際上以基因編輯豬為供體的異種組織器官移植研究,多為單一組織或器官移植,而從同一供體豬獲取多種不同組織、器官,進行異種多器官多組織同期聯合移植的做法,為國際首例。手術的成功進一步拓展和證實了異種移植未來可能的適用范圍,為解決供體短缺和器官衰竭患者救治提供了科學數據和技術儲備。

異種移植是指將一個物種的組織移植到另一個物種體內,其發展歷史已有上百年。早在17世紀,西歐就有人嘗試用羊的腎臟來挽救尿毒癥患者。2022年,美國有了世界首例接受豬心移植的心臟病患者。

手術現

據悉,2020年中國年均新增器官衰竭患者數量約為30萬人,僅有不到2萬人可獲得器官移植。截至2021年,全球異種移植行業市場規模達到64億美元,2018-2021年復合增長率為30.2%。

但是,異種移植帶來的免疫排斥和社會倫理等問題也引發了社會各界的關注和討論。近日,澎湃科技連線復旦大學上海醫學院副院長、上海市器官移植重點實驗室主任朱同玉教授,就異種移植技術的相關問題進行解讀。

朱同玉認為,異種移植技術發展最大的挑戰在于如何解決免疫排斥和病毒感染。一方面,有免疫排斥問題,外來異種移植抗原長期存活在體內導致的人體免疫系統重塑,和部分淋巴細胞突破會MHC(主要組織相容性復合體)限制性而導致的淋巴系統重塑,可能造成不同于同種移植的免疫排斥;另一方面,豬體內存有的內源性病毒基因不會導致豬生病,但在人體內,極有可能被釋放并造成未知病毒的感染問題。

朱同玉說,“異種移植技術要大規模進入臨床應用,還需要更長時間、更謹慎的觀察探索。作為一項新興的科學技術,異種移植是人類探索生命科學奧秘的有效手段和模型,尤其如果能徹底地突破該技術,將打開人類免疫新紀元,從長遠發展來看,有利于科學發展和人類進步?!?/span>

為什么異種移植都采用豬作為器官的最佳供體?

朱同玉:因為小型豬的腎臟大小為150克左右,跟人體腎臟大小相近,而且它的尿量每天1500毫升,也與人相近??傮w來看,豬的器官大小、生理生化都跟人類相似,所以一般采用豬為異種移植器官的最佳供體。

目前異種移植技術面臨的最大技術挑戰是什么?

朱同玉:主要有兩大挑戰,第一大挑戰是免疫排斥,這其中包含異種之間的免疫排斥和人體先天性免疫系統的識別。首先同種異體之間的免疫反應與異種之間免疫反應有重大區別。從科學的角度講,人跟人之間有一種免疫叫做MHC的限制性,MHC是人體“偵查系統”的重要組成部分,它可以識別人類細胞,但無法完全識別異種細胞,而這種“似識非識”就有可能造成10%的淋巴細胞突破MHC的限制性,并可能演變成淋巴細胞的主流,使得人體淋巴系統被重塑,從而破壞人體免疫系統。

同時人體先天性免疫系統的識別也會造成免疫反應。外來抗原在人體內的長期存活也會使人類免疫系統進行重塑,所以要研究透這兩種重塑,需要我們對免疫反應有一個新的認知,這也會開辟人類免疫認知的新紀元,新天地。

第二大挑戰是病毒感染,實際上不管是人還是豬,體內一部分基因是來源于病毒,比如人體內大概有8~10%左右基因來源于病毒,變成我們的內源性基因,而豬的內源性基因在豬身上不會活躍,我們也檢測不到。但有可能將豬的腎臟移植給人類,內源性病毒會被重新激活出來。在這次接受異種移植并存活了59天的美國心臟病患者體內就檢測出了豬巨細胞(pCMV)病毒感染,所以異種移植技術要想取得長期成功,需要解決免疫排斥和病毒感染這兩大問題。

你怎么看待異種移植技術發展涉及到的社會倫理問題?

朱同玉:我覺得相較于技術挑戰,倫理問題并不是最大的難點。因為不比猩猩狒狒這類稀有物種,豬本身不是稀缺動物,所以真正的難題還是如何將豬的器官長期安全地植入人體內,因此目前來看最大的困境依然在于對技術的突破。

與國外相比,中國推進異種移植技術的情況如何?

朱同玉:事實上,從技術層面來看,中國技術水平并不輸國外,區別在于中國在此方面的投入相對偏少,研究隊伍也規模偏小。

中國前不久成功實施了國際首例六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯合移植。你怎么看這項手術的意義?

朱同玉:這毫無疑問說明我們在異種移植技術上又有了新的突破和探索,所以從技術層面講是一種進步,但是從科學層面講,還需要繼續對免疫排斥等問題進行探索。

你認為中國距離異種移植臨床應用還有多遠?

朱同玉:因為我們對于內源性病毒的了解還較少,對異種之間的免疫認知還有待提升,所以首先需要把這兩個難題解決。其次,在這些問題都解決后還需要相當長的臨床過程,因為目前國際普遍認為一個受體至少需要安全地活過半年,對心肝臟移植來說受體存活半年可以接受,因為這些肝心衰竭往往是致命的和緊急的,但對于腎病患者來說,僅依靠透析治療就可以存活幾十年,因此我們還是希望腎移植手術能讓受體盡可能長久地存活。臨床結束后還需要幾年的過渡期,所以我認為可能還需要較長的時間。

研究異種移植的意義在哪?

朱同玉:當然目前來看異種移植是解決器官短缺的途徑之一,除此之外,它對于我們開創免疫認知新紀元具有意義。因為有了異種移植的模型,我們對于人體的免疫反應就有了一個更加深刻的認識,繼而也可以推動免疫學的研究發展。

你怎么看異種移植技術未來的發展?

朱同玉:我認為未來還是非常光明的,但是前景并沒有這么一帆風順。需要克服很多醫學難題,但是總體來看利大于弊。異種移植技術具有較高的科學價值,它本身就是人類探索生命科學奧秘的有效模型。當然在早期需要勇敢的受試者承擔一些風險,但是如果能廣泛應用,會造福人類,而這需要我們做科學的人沉下心來,腳踏實地地破解科學難題。


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